轻断食的概念现在真的很火，大家都知道它不仅能够减肥，改善代谢功能，还可能是个延长寿命的“绝招”。至于该怎么“断”，不同的研究也有不同的方案。

虽然从外在观察到了变化，但这肯定是不够的，因此很多研究人员都在寻找背后的机制，希望从分子层面解释变化的原因，这样不仅能够更好地理解断食的好处，对以后“通用疗法”的开发也是有重要意义的。

在最近的《细胞·代谢》杂志上[1]，美国国立卫生研究院的Rafael de Cabo博士的团队揭示了不同的两种断食模式中，丝氨酸-甘氨酸-苏氨酸代谢轴是它们延长寿命的关键代谢枢纽。他们不仅在小鼠中确定了这条通路，还在猴子模型中也进行了验证。

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Cabo博士在2018年的时候就在小鼠中发现，热量限制和断食时长是延长寿命的关键。假如摄入相同的热量，一天只吃一顿（每天下午3点，相当于断食12小时）的小鼠相比正常饮食的小鼠不仅体重减轻、胰岛素抵抗减弱，寿命还延长了11%。要是再进行热量限制，只摄入正常饮食热量的70%，还保持一天一顿的话，寿命能够延长28%[2]！

在2018年的研究中，无论是热量限制，还是只吃一顿，相比随意进食（和只吃一顿的总热量摄入相当，只是不限制进食时间）的小鼠，脂肪肝的发展都能够得到抑制，肝脏代谢能力也更好。

这一次，研究人员重复了他们的实验，将小鼠依然分为随意进食、热量限制和只吃一顿3组，分别采用2种不同的饮食方案（NIA和WIS，2种方案的碳水化合物比例都是60%，但NIA是高蛋白高膳食纤维，低脂低糖，WIS正相反），喂养20个月，分析它们的肝脏转录组和代谢组。

无论是哪种饮食方案，随意进食和热量限制之间的差异都是非常明显的，只吃一顿和随意进食组差异则小一些。

NIA和WIS饮食方案下，小鼠随意进食（AL）、只吃一顿（MF）和热量限制（CR）肝脏代谢组的差异

和随意进食组相比，热量限制组特异性激活的通路包括了解毒、分子周转维持和能量供应，而只吃一顿组集中在氨基酸的分解代谢和合成代谢，以及嘌呤和嘧啶类核酸前体物质的合成上。

进一步分析表明，热量限制和只吃一顿的共同核心通路是丝氨酸-甘氨酸-苏氨酸代谢轴，两种不同断食方式都是基于激活解毒作用和维持分子的周转、修复，合成，减少氧化应激，保持肝功能的机制来延长寿命的。

丝氨酸-甘氨酸-苏氨酸代谢轴

2种断食方式都引起了较大规模的代谢通路重编程，比较关键的分子途径，如AMPK、SIRT1和NAMPT，都发生了变化。不过在NIA和WIS这2种饮食方案中，分子途径的变化是不完全一样的。在NIA饮食中，SIRT1和NAMPT途径活性下降，而AMPK上升，但WIS饮食中，SIRT1和NAMPT没有明显变化，AMPK却下降了。

根据过去的研究，AMPK会在长期禁食时被激活，而它和SIRT1在昼夜节律和感知营养成分调节代谢的过程中有相互作用，互相调节，结合NIA和WIS中主要营养成分的差异，这可能是2种饮食方案对它们影响不同的原因。

接下来，研究人员在猴子中进行了同样的分组实验，猴子的血清代谢产物分析显示，共有173种代谢产物发生了变化，来自脂质和酮体、氨基酸和尿素循环中间产物的标志物的增加与空腹期间，肝脏以脂质和氨基酸为底物进行代谢的认知是一致的。

NIA和WIS饮食方案下，猴子随意进食（AL）、只吃一顿（MF）和热量限制（CR）血清代谢组的差异

在2种不同的饮食方案中，只吃一顿和热量限制都让猴子的氧化应激标志物蛋氨酸亚砜降低，丝氨酸-甘氨酸-苏氨酸代谢轴活性与生存期呈正相关。和小鼠比较的话，在49种血清代谢物中，有33种是相同的，其中7种都属于禁食相关的代谢通路，会随热量限制发生变化，包括氨基酸和脂质代谢、氨循环、尿素循环、脂肪酸β氧化和多不饱和脂肪酸。

由此可见，在小鼠和猴子中，热量限制引起的代谢重编程是相似的，那么从进化上来说，这个机制是保守的，因此在人类中，研究人员大约也能够成功复制这个结果。

总的来说，这项研究发现，每天一顿和热量限制这两种断食方式虽然有一些小的不同，但总体上都是通过激活丝氨酸-甘氨酸-苏氨酸代谢轴，增强解毒作用，维持分子的合成周转、修复/维持以及减少氧化应激，保持肝功能的机制来达到延长寿命的效果。它不仅为我们提供了两种断食方式，还揭示了其中机制，未来说不定会成为新的预防或逆转衰老的药物靶点~

参考资料：

[1] Aon M A, Bernier M, Mitchell S J, et al. Untangling Determinants of Enhanced Health and Lifespan through a Multi-omics Approach in Mice[J]. Cell Metabolism, 2020.

[2] Mitchell S J, Bernier M, Mattison J A, et al. Daily fasting improves health and survival in male mice independent of diet composition and calories[J]. Cell metabolism, 2019, 29(1): 221-228. e3.